[摘要] 2022年，中国生物医药行业加速回归价值本质，着力提升创新质量。2023年，生物医药企业需要坚持以临床价值为导向的研发理念，以国际化视野关注全球市场，保持开放并深化与国内外企业间的创新合作，培育高品质创新药物。上海市药物研发协同创新中心召开智库圆桌会议，通过多轮头脑风暴，对我国生物医药行业进行了年度展望，提出生物医药企业需聚焦开放、合作与质量，不断提升创新药物的价值。
[关键词] 医药行业；开发合作；创新价值
[中图分类号] R951 [文献标志码]A
Outlook for 2023: Focus on openness, cooperation and quality to enhance the value of innovative drugs
KONG Linghui1, Ge Qianwei1, SHAO Liming1,2,*
(1. School of Pharmacy, Fudan University, Shanghai 201203, China;2. Shanghai Center for Innovation Drug Discovery and Development, Shanghai 201203, China)
[Abstract] China's biopharmaceutical industry has accelerated the reoriented clinical value and innovation quality in 2022. In line with the clinical value-oriented research and development concept, biopharmaceutical enterprises should pay more attention to the global market with an international perspective, remain open and deepen innovation cooperation with domestic and foreign enterprises to foster high-quality innovative drugs in 2023. Shanghai Center for Innovation Drug Discovery and Development (SCIDDD) held a series of brainstorming roundtables and proposed the 2023 outlook of China's biopharmaceutical industry. Our outlook highlights the importance for biopharmaceutical enterprises to focus on openness and cooperation, as well as innovative quality to enhance the value of innovative drugs.
[Key words] pharmaceutical industry; openness and cooperation; innovative value.
回望2022年，面对复杂多变的国际形势和疫情影响，中国生物医药行业加速回归价值本质，着力提升创新质量。医药监管改革趋于制度化、常态化，推动企业以临床未被满足的需求为出发点，布局差异化创新，资本“寒冬”倒逼在行业内逐步形成良性竞争、合作共赢的新生态，一批高质量创新产品或项目获得国际认可，加快进入国际市场的步伐。
展望2023年，疫情防控政策的转变在考验行业保障能力的同时，也将进一步激发中国生物医药行业的创新活力，并重塑国际创新格局。生物医药创新生态日趋成熟完善，创新药物研发进入由“量变”到“质变”的关键时期。企业应坚持以临床价值为导向，秉承改革开放与合作共赢的理念，持续加大研发投入，不断提升创新药物的科学价值、临床价值和商业价值，加速国际化进程，提升全球竞争力，为世界提供更多的中国创新药物。
1.后疫情时代的思考与挑战
世界百年未有之大变局正在加速演进，国际矛盾、冲突深刻影响着世界格局和秩序；新一轮科技革命正在重塑全球经济结构，催生产业变革；笼罩全球的新冠疫情阴霾又给不稳定的世界增加了不确定性。中美在科技领域的博弈正快速向生物医药领域蔓延，日趋激烈。作为全球生物医药产业的引领者，美国在创新研发和产业发展方面遥遥领先，与此同时美国政府出台的一系列颇具挑战性的政策掣肘我国生物医药产业的发展，直接影响相关企业的运作，供应链安全风险和物料出口管制风险陡增。即便如此，真正具有创新价值的高质量生物技术产品仍将拥有良好的外部合作条件和环境，这也促使我国生物医药企业必须加快技术进步，提升创新研发的质量。
2022年是我国新冠肺炎疫情防控政策转变的关键期，疫苗强化接种与特效药互补，有效预防并减少感染和传播的风险，为防疫措施的制定与实施提供更多的灵活性。截止2022年底，国家药监局已批准50个新冠病毒抗原检测试剂产品和12款新冠疫苗，首款国产mRNA疫苗预计不久后也将上市，为后疫情阶段通过异源加强针疫苗的注射加强人群免疫保护奠定基础。但是新冠感染病例短期内的快速增长以及潜在的病毒变异风险增加，使得对口服抗新冠病毒药物的需求持续加大，国家药监局接连应急附条件批准了辉瑞公司的奈玛特韦片/利托那韦片组合药和默沙东公司的莫诺拉韦进口注册，并被临时纳入医保，预计在国内的销售价格在医保谈判后会有较大降幅，切实保障人民群众的用药需求。真实生物公司的阿兹夫定片作为首个国产新冠口服药物，也有望正式进入国家医保目录；以君实生物VV116和先声药业SIM0417为代表的国产抗新冠病毒药物将加快推进临床研究，以应对病毒变异和临床特征的变化，为我国抗击新冠病毒提供国产特效药物，保障人民的生命健康[1, 2]。
2023年，随着疫情防控政策的转变和开放发展需求的增长，我国将逐渐进入以经济建设为中心的后疫情时代。确保疫苗与药物供给将为人民生活和生产活动构筑起牢固的安全保障防线。mRNA技术、分子诊断等技术平台将在其它重大疾病领域的治疗中持续发力，与此同时，相关药企的研发能力、临床试验机构的研究能力，以及核查审批等监管能力都在抗疫实战中得到快速提升，为生物医药产业的高效转型升级提供动力。
2.政策法规：加快形成创新驱动发展格局，培育更优质量的医药创新企业
2022年1月30日，国家卫健委、国家药监局等九部门联合印发《“十四五”医药工业发展规划》，要求医药工业加快产品创新和产业化技术突破，提升产业链稳定性和竞争力，推动医药制造能力系统升级。《规划》明确指出，在前沿技术领域，支持企业立足本土资源和优势，面向全球市场，紧盯新靶点、新机制药物开展研发布局，积极引领创新，提升国际化能力。2022年5月10日，国家发展和改革委员会印发的我国首部生物经济五年规划——《“十四五”生物经济发展规划》，重点提出加快提升生物技术创新能力，深化生物经济创新合作，培育壮大竞争力强的创新主体和世界级龙头企业。
2.1带量采购不断扩充范围，药物价格逐步回归合理，药品质量稳定提升
2022年5月25日，国务院办公厅印发《深化医药卫生体制改革2022年重点工作任务》，要求坚持深化医疗、医保、医药联动改革，持续推动从以治病为中心向以人民健康保障为中心的转变，明确继续开展药品耗材集中带量采购工作，并扩大集采范围。2022年7月18日，国家组织药品联合采购办公室发布了《关于公布全国药品集中采购（GY-YD2022-1）中选结果的通知》。本次集采（即第七批国家级集采）有60种药品采购成功，中选药品平均降价48%，涉及31个治疗类别，包括高血压、糖尿病等常见病、慢性病用药和肺癌、肝癌等重大疾病用药，按约定采购量测算，预计每年可节省费用185亿元。第七批集采在坚持以往集采原则的基础上，进一步优化完善规则，首次明确引入备供企业机制，探索实现“一省双供”，改善此前部分集采药品断供的问题。此外，此次集采还引入了“品间熔断”规则，缩小同品种中选价差、减少各省份价格差异。
经过三年的探索，省级层面的集采已经从探索期发展进入稳步开展期。作为国家集采的补充和执行者，省级集采主要承担三项重要使命：与国采共同完成应采尽采的目标、做好国采品种续签工作、特殊品种探索工作。集采政策下药物价格逐渐回归合理水平，药品质量稳定提升，为医药创新营造良好的市场环境。
2.2医保改革持续深化，目录调整常态化进行，支付改革和保障体系日渐完善
2022年医保药品目录动态调整持续进行，进一步完善新增品种续约规则。9月6日，国家医保局公示了《2022年国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录调整通过初步形式审查的申报药品名单》，共涉及344个品种，其中目录外产品有199个，新入围的新冠口服药、罕见病治疗药物、肿瘤创新药引发关注。如多个国产PD-1/L1单抗品种，药明巨诺的CAR-T产品瑞基奥仑赛和康方生物全球首创的PD-1/CTLA-4双抗产品卡度尼利单抗等高价值的重磅创新产品也名列其中。此外，国家医保目录调整向罕见病患者和儿童等特殊人群适当倾斜，本次通过初审的儿童用药11个、罕见病用药19个，其中罕见病用药相较于2021年增加12个。
随着创新药纳入医保谈判的速度加快，探索在价格方面体现其创新价值，形成创新药定价体系也成为医保改革的关注点。2022年国家医保目录调整首次新增非独家药品竞价规则，企业提交的报价与医保支付意愿价格相比较，价格高于支付标准的药品，高出部分可由参保人承担。此外，2022年是DRG/DIP支付方式改革三年行动计划的第一年，各地都在加速推进多元复合式医保支付方式改革，促进多层次医疗保障体系发展，支持商业保险机构开发与基本医疗保险相衔接的商业健康保险产品，更好覆盖基本医保不予支付的费用[3]。总体上，医保支付方式的改革将有利于提高对高价值创新药品的支付能力，突出创新药的临床价值及商业价值，有助于促进形成科学合理的创新药定价体系，鼓励企业开发更高质量的创新产品。
2.3深化以临床价值为导向的研发理念，鼓励罕见病、儿童药等临床缺乏的药物研发
2022年2月22日，国家药监局药品审评中心发布了《药审中心加快创新药上市申请审评工作程序（试行）》的征求意见稿》，进一步优化和完善了创新药上市申请审评的流程，加快了创新药的上市速度，鼓励药企在新药研发中更加注重以临床价值为导向的新药研发。5月9日，国家药监局发布《药品管理法实施条例(修订草案征求意见稿)》，对罕见病、儿童药等比较缺乏的药品鼓励研制和创新，包括：对首个批准上市的儿童专用新品种、剂型和规格，以及增加儿童适应症或者用法用量的，给予最长不超过12个月的市场独占期，期间内不再批准相同品种上市；支持药品上市许可持有人开展罕见病药品研制，鼓励开展已上市药品针对罕见病的新适应症开发，对临床急需的罕见病药品予以优先审评审批等。《药品管理法实施条例》的修订与实施，将进一步激励企业创新研发的活力，改善儿童药、罕见病药市场缺药、少药的情况，让相关患者获益。
3.行业发展：保持开放合作，提升创新质量，加速商业化和国际化进程
3.1 License out持续发力，开放、合作、共赢重塑行业生态
医保政策的改革和医药支付环境的改善，进一步推动产业向创新驱动方向发展，但中国的人口基数大，人均收入落后发达国家很多，短期内在创新药支付能力上提升空间有限。所以走国际化发展路径仍然是本土创新药企比较理想的发展模式。生物医药行业受到大国竞争的影响，但其独特的价值体系，使真正的高质量创新药，仍然具有良好的国际化前景。2022年，中国高质量创新药继续向海外市场发起冲击，License-out交易金额不断刷新记录，让更多跨国制药巨头对中国创新力量刮目相看[4]。过去一年中，康方生物以5亿美元预付款，最高50亿美元的总交易金额将PD-1/VEGF双特异性抗体依沃西的美国、加拿大、欧洲和日本的开发权益授权给Summit Therapeutics公司；科伦博泰以1.75亿美元首付款以及最高不超过93亿美元的里程碑付款将在研7款ADC药物的全球或部分市场权益授权给默沙东。通过授权合作既可快速获得研发回报，减轻企业资金压力，同时也可获得跨国药企在本土创新产品商业化过程中的帮助与支持。
随着中国本土新药创新质量的不断提升，越来越多的企业开始实施国际化战略，通过与国外企业授权合作进入欧美等成熟海外市场。此外，“一带一路”国家、中东、北非等发展中国家新兴市场开始受到国内企业的关注。未来，本土创新药企一方面通过快速进入人口基数大、发展潜力大的新兴国家市场获得创新回报，探索从单一产品拓展至以产品线或者技术平台、从单药治疗拓展到联合治疗等合作战略，最大程度地挖掘国内同质化严重、但仍具有临床价值的创新药物（如PD-1/PD-L1抗体药物）的治疗潜力和商业化价值。另一方面，有潜力的候选新药在临床阶段即按照FDA、EMA等要求开展国际多中心的临床研究，为后续产品在海外的申报上市提供充分的数据。通过不断的国际化尝试，本土创新药企逐步提升对海外临床环境、科研人员和监管体系的认知，积累经验，锻炼队伍，整体研发能力和产品开发质量向世界第一方阵靠拢，形成创新发展的良性循环，并最终使得我国生物医药行业在全球创新药物市场上更具有竞争力。
3.2大浪淘沙去同质化，强化源头创新差异化发展
研发同质化是我国生物医药产业快速发展必须经过的阶段性磨炼。在政策方面，药监部门已经连续出台了多个指导原则，明确新药研发要以临床价值为导向，促使更多的企业开始转变观念，同时我们的产业需要更加实际和多样化的源头创新成果，支撑企业进行差异化的研发布局，这需要高校研究院所、医院的基础研究和临床研究与生物医药产业形成更加紧密和高效的协同创新，借助转化医学、大数据和人工智能技术的发展，关注临床未满足的需求，积极挖掘与疾病相关的新靶点、新机制，为企业的差异化发展提供更多的抓手和工具。
本土企业缺乏新药研究的积淀，但在技术层面已经取得显著进步，这也是造成各种技术涌向同一研究领域、同一疾病甚至同一靶点的内卷化竞争局面的因素之一。随着政策的引导，避免出现“一拥而上”变成“四散而逃”的局面，关键在于企业能否正确地认识“创新价值”、“临床需求”等，针对相同的靶点，找到一个真正差异化的点，依然是具有价值的。放眼全球，很多生物医药创新是做增量，只要能够创造临床价值，就能获得足够回报实现经济价值。
3.3全面提升企业管理水平，满足创新药企商业化及国际化发展需求
得益于多年的政策扶持和持续增加的投入，本土企业的创新研发能力有了质的提升，从小分子药物、抗体药物到ADC、细胞和基因治疗，不少本土企业的研发水平迅速接近或达到国际水平，一些产品或者技术平台更得到了跨国药企的认可。
然而整体上，我们企业的研发能力相对较低，人才队伍、创新管理水平与商业化能力还有很大的提升空间[5]。大部分企业在人才的引进、使用和培养上不足，难以支撑企业完成一个从全新靶点发现、获益人群确定、临床价值开发直到上市后商业价值实现最大化这一完整的创新链，难以支撑企业完成长期前瞻性战略设计的管线布局和实现可持续创新发展。未来，本土创新药企应更多地重视和投入人才建设与研发管理。
4.投资环境：资本市场和地方政策促进产业提升发展质量
4.1资本市场趋于理性，更加注重创新产品的科学价值和商业化价值
2022年，生物医药资本市场正式进入“寒冬”，A股335家医药生物公司跌去了约1.4
亿市值，有一半以上的药企跌幅超过20%，港股市场同样惨淡，93家医药生物公司跌去了约5000亿市值。此外，创新药一级市场报道的融资额从2021年的620亿元下降到2022年的393亿元，同比下降36%。中国新生代创新药企面临更大的资金压力，尤其是尚未实现盈利的新兴Biotech公司的处境艰难，现金储备不足使得研发费用投入减少，导致公司研发项目推进和拓展降速，进而又影响融资，形成恶性循环，这对企业的长远发展形成巨大的挑战。
管线的价值、商业化能力以及国际化进程是衡量创新药企最重要的三要素，一个高质量的创新药物，其科学价值、临床价值和商业价值是高度统一的，趋于理性的资本市场将会更加地谨慎，只有真正实现临床价值突破、具有商业化能力和国际市场开拓能力的企业才能得到更大规模的资金支持。另一方面资本对细胞与基因治疗等新兴技术领域关注度高，尤其是能实现医疗突破的新技术，通过提前介入并成功孵化有潜力的早期项目，获得投资回报。未来的资本市场将逐步减少对企业研发方向的引导或者对基础研究的影响，着力帮助企业培养具有国际化视野、成熟项目管理和商业化运作经验的管理团队和决策者，引导企业做出更加科学、合理的决策，为创新企业的转型升级提供技术支持。
4.2政府举措支持地方生物医药产业高质量发展
资本市场之外，政府设立的专项基金和政策引导，也将对地方生物医药产业的发展起到较大的推动作用，特别是在一些基础较好、创新要素集聚的产业基地，政府对生物医药企业的资助引导，将产生深刻的示范作用。2022年11月21日，上海发布《上海市加快打造全球生物医药研发经济和产业化高地的若干政策措施》，提出了六个方面、18条政策措施，以推动研发成果转化和产品上市为关键抓手，打造全球生物医药研发经济和产业化高地。2022年6月，深圳发布“20+8”产业集群政策，也将生物医药产业作为发展重点。同年7月，印发了《深圳市促进生物医药产业集群高质量发展的若干措施》等系列文件，对生物医药产业的扶持不仅覆盖化学药、生物制品、中药等常规领域，还将细胞和基因治疗、合成生物、数字化医疗等新兴领域纳入扶持范围，从临床转化、注册审批、特色园区、药品生产等7个维度，全力支持打造生物医药产业生态链。
5.中医药创新发展
2022年，支持中医药行业的政策频出，呈现良好的发展态势。“二十大”报告指出，把保障人民健康放在优先发展的战略位置，促进中医药传承创新发展，加强重大疫情防控救治体系和应急能力建设。2022年3月国务院办公厅颁布《“十四五”中医药发展规划》，明确指出要坚持中西医并重，传承精华、守正创新，实施中医药振兴发展重大工程，规划部署中医药人才培养、中药创新、中药质量提升、中医药改革，为“十四五”中医药 全局性、战略性、保障性发展提供的遵循。
2022年5月发布的《基于人用经验的中药复方制剂新药临床研发指导原则（试行）》和《基于“三结合”注册审评证据体系下的沟通交流指导原则（试行）》，进一步推动构建了中医药理论、人用经验和临床试验相结合的中药注册审评证据体系（下称“三结合”审评证据体系），为中药新药研发带来了新的历史发展机遇。在“三结合”政策推动下，中药企业的创新活力进一步激发，中药新药临床试验和上市申请数量均呈现回暖趋势 。2022年12月28日，国家药监局批准首个按古代经典名方目录管理的中药复方制剂（即中药3.1类新药）苓桂术甘颗粒上市；同日中药新复方制剂芪胶调经颗粒批准上市，12月29日，又批准了中药1.1类创新药参葛补肾胶囊上市。坚持以“临床需求为导向”的研发模式，完善“三结合”中药特色审评证据体系，将有助于引导和促进未来中医药创新研发迸发新活力。坚持传承创新发展，通过“三结合”对标临床需求，中药创新产品也将愈发回归价值本源，为中药现代化、国际化高质量发展提供支撑。
6.结语
2023年后疫情时代，生物医药行业将加快创新转型的速度并进一步提升质量；常态化、制度化的医保改革快速提升创新药的可及性，并逐渐探索创新药定价体系，适应企业创新研发的投入与资金需求；创新药企在秉承以临床价值为导向的研发理念的同时，以国际化视野关注全球市场，积极参与前沿创新，保持开放并深化与国内外企业间的创新合作，塑造良好的生物医药创新生态，培育高品质创新品种和独特技术平台，为本土药企更多参与全球创新竞争增添动力。
致谢：
感谢陈春麟、高惠君、沈竞康、唐忆文、陶建生、田文志、温弘、薛梅、张万年、周新华等专家对本文作出的贡献（排名按姓氏拼音）！
参考文献
[1] CAO Z, GAO W, BAO H, et al. VV116 versus Nirmatrelvir–Ritonavir for Oral Treatment of Covid-19 [J]. N. Engl. J. Med., 2022 Dec, 18. DOI: 10.1056/NEJMoa2208822 (Epub ahead of print).
[2] QIAN H-J, WANG Y, ZHANG M-Q, et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of VV116, an oral nucleoside analog against SARS-CoV-2, in Chinese healthy subjects [J]. Acta Pharmacol. Sin., 2022, 43(12): 3130-3138.
[3] 李乐乐, 李怡璇. 我国医保支付方式改革的治理路径分析——基于DRG与DIP的机制比较 [J]. 卫生经济研究, 2022, 39(09): 43-48.
[4] 季媛媛. 授权项目成倍增长License out能否成为国产创新药“出海”主通道? [N]. 21世纪经济报道, 2022-09-07(012).
[5] KONG L, LI Q, KAITIN K I, et al. Innovation in the Chinese pharmaceutical industry [J]. Nat. Rev. Drug Discov., 2023, 22(1): 12-13.
[专家介绍] 邵黎明：现任复旦大学药学院教授，上海市药物研发协同创新中心主任，复旦大学医药健康产业发展战略研究中心主任，复旦大学脑科学研究院和医学神经生物学国家重点实验室PI。长期在制药公司及研究机构进行药物发现研究，参与和领导多个候选药物进入临床试验(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期)，积累了丰富的药物研发和过程管理的经验。邵黎明教授还推动成立了复旦大学医药健康产业发展战略研究中心（智库），致力于生物医药的发展战略及政策的研究。
上海市药物研发协同创新中心[原复旦大学张江研究院（上海药物创制产业化开发中心），以下简称中心]是获上海市教委支持、依托复旦大学，于2012年底成立的第2批上海高校知识服务平台，并于2017年正式纳入“上海市协同创新中心”建设体系。中心面向国家和上海市生物医药和健康产业发展的重大需求，建设国内首个由大学引领、国际一流水平的开放式协同创新转化平台和高端医药战略智库。
