△ 2018年4月9日，钟春玖教授在上海医学院临床技能
学习中心学生休息室接受复旦猎药人采访
“作为国内三甲级医院的医生更要有担当，除了更好的去服务病人外，
更有责任去参与从事医药的创新，引领中国临床医学的发展。”
—— 钟春玖教授，复旦大学附属中山医院神经内科主任医师
复旦猎药人：
作为临床经验丰富的医生，请您先为我们介绍一下目前AD的临床治疗情况。
钟春玖教授：
目前临床上对AD的治疗还是以药物治疗为主，但是药物治疗的效果是很有限的。现在国际上最有效的治疗AD的药物有两类，第一类是选择性胆碱酯酶抑制剂，代表药物是多奈哌齐，国内也有一个很有名的药，叫石杉碱甲。另一类是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，代表药物是美金刚。但是无论哪一种药物，都只能暂时性地缓解症状，既不能阻止、也不能延缓疾病的发展，更谈不上预防。现在国际上针对AD的新药研发大多是基于Aβ假说的，其目标是减少Aβ在脑内的沉积，以此来改善或者延缓疾病的进展。在过去十多年中，AD药物临床试验的失败率几乎接近百分之百。
除了在医院接受常规的药物治疗外，家庭关怀和社区关怀对于病人的恢复同样具有非常重要的意义。现在，日本和一些西方国家都建立了很多康复中心，会为病人提供一些特定的训练，循序渐进地引导病人进行认知行为功能训练，这些机构能极大地减轻AD患者的家庭负担。但是目前我们国家在这方面还比较欠缺，缺少这样的专业机构和人员。
复旦猎药人：
近些年，频频传出各大制药公司的AD药物研发失败的消息，AD的新药开发仿佛被带上了魔咒。有些公司选择退出，有些则越挫越勇。我们知道，您有一个AD新药项目已经推向了临床，能否请您介绍下这个候选药物的发现过程？
钟春玖教授：
这要回到二十多年前了。临床上有一种叫韦尼克脑病（Wernicke’s encephalopathy，WE）的脑部疾病，它是由硫胺素缺乏所导致的急性脑病，常与嗜酒有关。经过临床影像学的观察发现，WE患者都有中线脑区损伤的病理特征，一般用补充维生素B1（硫胺素）的方法来治疗。由此我们意识到维生素B1对维持脑部的正常功能有着十分重要的作用。其实AD的某些临床表现和慢性WE（Wernicke-Korsakoff综合征）是非常相似的，比如记忆力减退，脑部功能区的损伤等。我们当时就想维生素B1是否对AD也有治疗效果。通过相关调研发现在上个世纪八九十年代已有科学家通过实验证实，发现用单纯补充维生素B1的方式来治疗AD是没有效果的。我们团队就产生了这样一个实验思路：在AD小鼠模型上筛选大量的维生素B1衍生物，如呋喃硫胺、舒布硫胺等。结果发现只有苯磷硫胺有效。
苯磷硫胺是在欧美上市已有近30年的老药。与维生素B1相比，它在体内具有更好的脂溶性和更高的活性浓度。通过一些非正式的临床试验观察发现，许多患者在服用苯磷硫胺后，认知功能的减退得到缓解，生活能力也恢复得很好。于是我们将苯磷硫胺选为候选化合物BT-1，进行了深入的抗AD机制研究。我们发现BT-1具有改善APP/PS1双转基因模型小鼠认知功能损害，降低脑内β-淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白磷酸化程度的多重作用。
复旦猎药人：
听说您的项目申请临床的过程也颇为曲折，能否介绍下？
钟春玖教授：
在完成了临床前研究之后，我们在2014年向CFDA递交了临床试验的申请。但当时我们国家新药审评审批的流程机制相对都不完善。因为BT-1属于“老药新用”，按照当时的规定申请主体必须是生产企业，但国内并没有相关产品上市，因而也就没有生产企业。此外，BT-1增加了新的适应症，这背后的机理是开创性的，有很大的开发风险，在当时很难找到合作者。在经历了2年多等待，借国家药监改革的东风，我们终于在16年的1月18号拿到了CFDA的临床批文，BT-1正式进入临床研究。目前已经进入到临床Ⅱ期阶段，这个项目同时也在美国的康奈尔大学脑医学研究所开展临床Ⅱ期实验。预计明年年底可以揭盲。
复旦猎药人：
AD新药研发的困境主要是因为目前尚缺一个好的疾病假说，除了经典的Aβ假说，这两年，有研究团队提出了肠道微生物、感染等AD发病假说。您在研究BT-1的过程中，也提出了一个新的假说，您能给我们简单介绍一下这个假说吗?
钟春玖教授：
我们结合基础研究和临床研究数据，提出了“膜衰老和能量代谢假说”。我们提出这个假说是基于这样一个事实：在AD患者中，能量代谢异常与疾病的严重程度有着非常高的相关性。而且AD有一个很重要的特点，就是增龄相关性，衰老是AD最重要的危险因素。在这些因素的存在下，生物膜生理特征就开始发生改变。我们认为众多遗传和非遗传因素会诱发膜的衰老，进而损害脑的能量代谢，从而导致多级联生理病理反应。但是为什么外周的衰老不如在脑组织中衰老这么快呢？原因是外周组织细胞有两条主要的能量代谢通路：一是葡萄糖氧化，二是脂肪的β氧化。而脑中只有葡萄糖氧化这一条通路，而且人脑需要的能量远远高于外周细胞。大脑只占人体重的2%，但是却消耗了1/4机体吸收的葡萄糖。所以一旦出现能量代谢异常，对大脑会产生更显著的影响。基于此，我们认为要解决根本问题，应该从能量代谢的角度入手，而不是从单一的某个病理结果入手。Aβ、神经纤维缠结都是复杂发病机制下的单个病理特征，如果只针对这一个因素的开发单靶标的药物，那就很难从根本上解决问题。况且，关于AD发病机制的各种假说在学术界尚有争论。所以我们基于提出的理论，去开发能够改善能量代谢情况的多靶标药物。但是这个假说还需要进一步的实验去验证，这也是我们将要进行下去的工作。
复旦猎药人：
基于这个假说，您还有哪些的新的发现？
钟春玖教授：
目前临床上急需能够反映疾病转归的标志物，就是能够判断疾病是严重还是好转、在临床上能判定疾病轻重的标志物。Aβ斑块只是AD的特征性病理标志物，但它不能反映疾病的进展。基于能量代谢假说，我们团队还提出可以把硫胺素代谢水平作为AD诊断的新标志物。我们在2013年的国际AD大会（AAIC 2013）上做了发言，首次报道了“硫胺素代谢功能状态是AD良好的诊断标志物”这个研究结果，这个结果也受到了许多同行的肯定，并成为这次会议的封面报道。我们的基础研究结果显示AD患者脑内葡萄糖代谢下降是以二磷酸硫胺素水平下降为主要特征的硫胺素代谢异常所导致的，而且硫胺素的代谢水平与AD的发病进展具有非常高的相关性，所以我们认为将硫胺素的代谢水平作为AD的诊断标志物是非常理想的，这项研究结果是非常有意义的，尤其是对AD的早期诊断。现在对AD的诊断有两种有效的方式，一是做大脑影像，二是做腰穿。影像的费用非常昂贵，而做腰穿会给病人带来痛苦，尤其是老年人，我们需要更先进的检测手段，像肿瘤的检测那样，通过验血就能完成，不仅能提高诊断精确度，也可以减少对于患者的经济负担和身体负担。
复旦猎药人：
在AD新药研发的路上，您已经坚持了二十多年，您还有那些研究计划？您的目标是什么？
钟春玖教授：
我们接下来还是会一直做AD药物的开发。BT-1的毒性和副作用都比较小，适用于AD的早期防治。我们现在也在开发针对AD重症晚期患者的药物。目前我们已经建立了基于能量代谢假说的新药评价系统，也建立了新的化合物库。去年我们合成了100多种新的化合物，今年打算再合成160多种化合物来进行筛选。我们已经发现了具有潜力的候选化合物，预计明年会有一些数据出来。尽管我们的假说还是受到许多质疑，但是我和我的团队会一直坚持做下去，研发新药，为AD患者带来福音，这就是我们团队的目标。
复旦猎药人：
其实大多数做新药研发的人都是从事生物或是化学方面的工作，而您是一位临床医生，那您认为以医生的身份去做药物研发有哪些优势呢？
钟春玖教授：
确实，我觉得作为临床医生来参与药物研发是具有一定优势的。首先，临床医生更能把握未被满足的临床需求。医院的研究和纯粹的基础研究是有区别的，因为医院本身就是一个注重实效的地方，我们所关注的一定是在临床上能够改善患者病情、在治疗上有显著效果的药物，所以临床医生所参与研发的药物更容易实现转化。其次，我们作为临床医生，对于药物的运用和理解可能有更深刻的认识，我们对于疾病的观察和统计也更直接。在国外的许多医院和药企中，很多临床医生都会参与到新药研发的过程中来。丹麦的灵北公司（H. Lundbeck A/S），是专门从事中枢神经系统相关疾病药物研发的企业，他们的好几个产品都是临床医生发现的。在基础研究和转化医学研究方面，我们和他们相比还是存在很大的差距，我们的创新性还是不够。
复旦猎药人：
BT-1的研发过程是现在非常前沿的bed-bench-bed模式，体现出了转化医学在药物研发过程中的优势和特色。从您自己的经验来看，怎样能更好的去做转化医学？
钟春玖教授：
我总结了几点，一是作为临床医生，要善于总结和思考，要有敏锐的观察能力，这样才能充分利用临床医生自身的优势，找到新药研发的突破口。第二点是，做转化医学研究，要充分与产业结合。在整个过程中，很多事情是不能靠自己独立完成的。企业会给你提供很多帮助和资金支持，让你的项目继续下去。三是要充分利用医院的资源，比如说一些分子影像学的资源。现在的精准医疗都只是在片面地强调基因型的分析，但其实这是不全面的，我们应该充分考虑到患者的疾病表型，这样才能制定出精准的个体治疗方案，特别是中枢神经系统疾病，要加强分子影像学的研究。最后一点，我觉得我们要有责任感，作为知识分子不能够急功近利，尤其是做转化医学，不到最后，不能说是否成功。作为国内三甲级医院的医生更要有担当，除了更好的去服务病人外，更有责任去参与从事医药的创新，引领中国临床医学的发展。
采访&责编 | 李明、徐丽丽
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