【采访实录】猎药人风采之上海篇 ：“求索在研发肿瘤免疫治疗创新药的路上”——专访宜明昂科创始人田文志

复旦猎药人： 

CD47是一个十分重要的免疫检查点，在创新药领域，很多人甚至认为它将会成为下一个PD-1，那您当初是如何选择CD47这个靶点作为研发方向的呢？

田文志：

其实CD47很早就被发现了：1989年，CD47在红细胞上被发现，1992年时，CD47的基因被克隆出来，1994年CD47蛋白被分离出来。后来又陆续发现CD47在正常细胞（免疫系统、神经系统）上也有表达。这样看来，CD47其实是一个“很老”的靶点。但是，直到2009年，斯坦福大学的Irving Weissman教授在Cell上发表的文章揭示了它与癌症的关系，这才引起了业内对它的关注。他收集了大量的癌症样本，按照CD47表达量的高低做了一个对应关系，发现CD47表达量的高低与癌症患者的预后具有明显的相关性。在这类患者中，CD47表达量高的患者其预后较差，存活期很短；相反，CD47低表达的患者，其存活期较长。看到这篇文章后，我于2010年写了针对CD47这个靶点的开发方案，递交到我当时的公司，并受到了上级领导的批准。被公司批准后，我就开始筛选该靶点的抗体。不过，我所在的公司在2008年时曾被礼来收购，之后公司经历了几次重组，CD47的这个项目在后来的部门重组时就被停掉了，我也就没能继续进行CD47这个项目了。

复旦猎药人：

您在怎样的机缘下创建宜明昂科的?
田文志：   

2009年，我回到杭州参加一个留学生交流会。每年的十月份，杭州都会举办一个留学生项目交流会，我记得那时是浙江省组织部部长蔡奇在主抓这个事情。当时我已经有回国创业的计划，在这次交流会上我有一块展示板，展示一些自己的经历和创业想法。就在那时候，我认识了我的第一个投资方：华海药业。2011年，我回到上海开了第一家公司：华博生物。从2011年到2015年四年的时间里，我领导研发了一个针对于VEGF的创新药，申请了两个发明专利，针对两个不同适应症分别申报了IND，并且都获得了批文，这个药物现在正在东方医院李进教授那做I期临床试验。

但是在华博期间，我没能重新开展CD47的药物研发工作，我和投资方在理念上存在一些“分歧”。华海药业主要是做小分子原料药，而我回国后一心想做生物创新药，尤其是以CD47为靶点的创新药，而不是biosimilar（生物类似药）。况且，当时CD47在肿瘤免疫治疗领域是一个很新的靶点，很多人都没有听说过，在那样的条件下，我很难会获得批准去研发CD47药物。于是，2015年我离开了华博，创建了新的公司:宜明昂科生物医药技术（上海）有限公司，它的英文就是“Immune oncology”，创立这个公司就是为了专注研发以CD47这个靶标的药物和与肿瘤免疫治疗相关的创新药。

复旦猎药人：

目前公司有哪些产品？都处于什么阶段，之后又有哪些研发方向？

田文志：

我们公司前期的pipeline都是围绕CD47来展开的。第一个药物是单靶点的重组蛋白，现在已经申报了临床，正在等待批文。目前国内已有多家公司在开发CD47的单抗药物，但是只有我们一家做的是融合蛋白。今年10月29日刚刚拿到专利授权。这个药物的适应症是各种淋巴瘤，包括何杰金氏淋巴瘤，非何杰金淋巴瘤。I期临床试验将会在中国医学科学院天津血液病医院进行。第二个药物是以CD47为基础的CD47/CD20双靶点融合蛋白，由抗CD20抗体与CD47的结合片段组成，现在也已完成四批中试生产，计划在明年月6份申报IND。我们研发的经过基因工程改良的peptide只识别肿瘤细胞表面的CD47而不与红细胞表面的CD47结合。现在很多公司获得的抗体，都与人的红细胞高度亲和，从而引发贫血。目前进展最快的美国Forty Seven公司（已经进展到临床II期），他们研发的抗体，也会引起三级贫血。但是我们现在申请到专利的这个药物是没有这样的副作用的。

除此之外，我们还自主研发了TANK^TM（Target-Activated NK）系列产品，它是将CAR分子修饰在NK细胞的表面上。患者在使用CAR-T治疗时体内有产生细胞因子风暴的风险，严重时会危及到患者的生命。另外，CAR-T治疗时需要对患者进行抽血。一些晚期病人可能不能提供那么多血，或是一些患者经过前期治疗后，T细胞数量很少，不适合做CAR-T治疗。与T细胞相比，NK细胞不分泌IL-6，不会产生细胞因子风暴。另外，我们想要开发一个“货架产品”，就像现在的“O药”、“K药”一样，它具有通用性，可用于不同的病人，而且不需要 “私人定制”。目前我们已经开发出三个相关的产品，其中一个是针对CD19的TANK产品。CD19已经被相关的CAR-T治疗实验证实是一个很好的靶点。我们在郑州大学附属医院已经治疗了15例晚期的淋巴瘤患者，整体反应率52%，完全缓解的是2例，还有部分病人是PR（partial respond）和SD(stable disease）。这个结果是超过我们预期的。我们目前的用药剂量还是很保守的，等到开展临床试验后，我们再按照3+3模式去寻找最佳的给药剂量。目前国家对于细胞治疗的法规还不是很完善，我们还是会在申报之前把标准制定的更严格一些、各个环节也会做的更完善一些。

接下来，我们还会继续应用这两个技术平台去开发广谱性质的药物，同时针对不同的肿瘤去做联合用药实验，寻找最佳的治疗方案。以我们研发的CD47单靶点药物为例，我们在乳腺癌模型动物上发现，它与Herceptin具有高度的协同效应，联合用药比单一使用Herceptin的效果要好很多；我们将这个药物和Avastin 联合使用，在卵巢癌模型中也取得了非常好的效果。目前，我们有9个新的项目都在进行中，而且都是双靶点药物。我们的一个针对CD47/VEGF的双靶点药物分别于去年和今年拿到了美国和日本的新药发明专利，我们还申报了三个CD47/PD-L1 、CD47/HER2、PD-L1/VEGF双靶点药物专利。

复旦猎药人：

现在是中国医药发展的黄金阶段，您作为创新企业创建者中的一员，怎样看待现在中国生物药发展的现状，还有哪些问题是需要解决的？

田文志：

我认为国内的生物药的发展是这样的：2005年2015年是国内生物药蓬勃发展的十年，经过这十年的积累，生物药，尤其是抗体的研发工艺已经很完备了。2015年以后，我们的研发开始从生物类似药陆续过渡到创新药。总的来看，这几年的创业环境也非常好。李克强总理提出了“大众创新，万众创业”的口号，鼓励创新型企业的发展，再加上国家创新政策的扶植，自2015年开始，国家创新药的公司越来越多。而且，我们国家药物的临床审批逐渐和国际接轨，尤其是加入ICH之后，从申报到审批整个流程只要60个工作日，三个月的时间，大大提高了效率。

但是今天我们也面临一些问题，我认为，国内生物药产业就像一个橄榄球，中间大两边小。中间大是指经过十年的积累，技术和工艺已经没什么问题；但是出现了两头小的状况：早期的研发和后期的临床试验比较薄弱。我们在药物研发的早期阶段，包括新靶点、新分子的发现方面做的还不够。同时，我们的临床试验阶段也面临着一些问题。由于我们国家对于临床审批的政策是宽进严出，所有能够进入临床的药物相对较多，但是目前具有做临床实验资质的医院很少。另外具有临床实验经验技能以及知识储备的医生数量也不够。患者所在的地、县级医院不能做临床试验，而且相应的信息传播也不到位。

行业里存在的另一个问题就是盲目跟风。现在市场上面临着一个病被很多的同类药品竞争的局面。比如PD-1/PD-L1被炒热了以后大家都出来做，几百家都在做。上个周末，我参加了在杭州举办的蛋白药质量联盟的会议，我们有一个论坛专门讨论这个问题。我在会上作报告时说，我认为现象很不乐观：十年前研发的生物类似药现在已经陆续开展到Ⅲ期临床阶段，即将上市。以Humira为例，一个Humira有近三十个公司要报产。现在原研药的价格已经降低了80%，那患者绝大多数会选择使用原研药。所以国内未来几年上市的Humira生物类似药面临着相互挤压的状态。但是Humira从上市到现在已经收入700多亿美金，你拼价格肯定拼不过它。这样的话就浪费了时间与资金，药企花那么长时间去研发这个药，到上市时候很可能面临卖不出去的状况。 

所以我在会议上呼吁，应该从国家政策层面去监管两大块：一是从政府要建立一些引导性的政策，比如针对于同一个靶点，不鼓励超过多少家企业去申报。指定这样一个风向标性的政策能够避免资源的浪费。二是政府层面应该有计划地、定期地去举办一些培训，定期去找一些专家去医院对刚刚毕业、已经工作的医学生，有做临床实验意愿的医生进行指导，培训。应该有政策导向鼓励他们做临床试验，解决现在巨大的需求。这些都需要政府去参与，否则短期内很难摆脱这样的困境。