“新药研发更需要埋头苦干的精神，当你真正静下心来做IDO的研究时，其实你会发现许多有趣的事情，同时也会对IDO抑制剂有更深入的理解。”
2016年初，一则关于高校科研成果转化的消息在国内引起了轰动：2016年3月15日，复旦大学与美国沪亚（HUYA）公司达成转化协议，将具有自主知识产权的“IDO抑制剂”以里程碑付款模式（不超过6500万美元）许可给美国沪亚公司。美国沪亚公司将获得该药物除中国大陆、港澳台地区以外的全球独家临床开发和市场销售的权利。一时间，一直“默默无闻”的杨青教授和她的科研项目“IDO抑制剂”成为了业内的热门话题。
“结缘”IDO抑制剂
2005年，杨青教授还在日本岐阜大学铃木正昭教授的实验室作博士后。铃木正昭曾在2001年诺贝尔化学奖得主野依良治教授的实验室担任副教授。当时，日本政府提出了“研发21世纪创新药”的口号，在这个大背景下，铃木正昭教授正在带领团队开发IDO抑制剂药物。也就是在这时，杨青教授第一次接触到了IDO抑制剂。后来，杨青教授来到了东京大学药学院做博士后，她的导师——杉山雄一教授，是药代动力学领域的专家。杉山雄一教授在药物-转运体（drug-transporter）相互作用、转运体研究模型的建立等领域成就斐然。他曾担任国际药物代谢研究学会（ISSX）主席，是美国药学会（American Association ofPharmaceutical Scientists，AAPS）最具权威奖项“Distinguished Pharmaceutical Scientists Award”的第一位非美国籍的获奖科学家。在东大求学时，杉山雄一教授的一次感慨给了杨青教授很大的触动。“我做了这么多年的药物研究，有了很多科研成果，但都只是动态的评价药物在体内的转运，却没有做出一个属于自己的药物。”听到杉山雄一这些话，彼时的杨青教授想：“作为科研人员，如果我能够做出一个新药，也许在退休的时候，就没有杉山雄一教授这样的遗憾了。”
务实推进IDO抑制剂领域的发展
回国后，杨青教授经过调研发现，当时国内有少数几家高校和研究所的科研团队在做IDO的相关研究，其方向大多集中在IDO的生理和病理作用中，比如IDO在免疫中的作用，以及IDO与肿瘤免疫逃逸、风湿病的关系，都没有涉及到IDO抑制剂的研究。这其中有一个很重要的原因是，当时在国内没有商品化的IDO。没有商品化的IDO，IDO抑制剂的筛选就无从谈起。于是，杨青教授决定着手开展相关的研究。经过几年的努力，杨青教授带领团成功地将IDO1基因进行重组、表达和纯化，获得了人源的IDO，率先在国内建立起首个酶活性评价体系和IDO1筛选平台。尽管在实验项目开展的头几年里，杨青教授没有得到她所期待的结果，但是在这个过程中依然有许多令人惊喜的实验发现。早期的IDO抑制剂是在色氨酸的骨架基础上进行人为的结构修饰，但是合成出的化合物活性欠佳。后来，陆续有学者开始从天然产物中筛选到IDO抑制剂。杨青教授当年的合作方，一个加拿大的实验室就是从海洋产物中提取到的IDO抑制剂。但是，杨青教授并没有从海洋产物中提取有效成分的经验，而且在当时的条件下，获得相关资源也不是一件容易的事，于是杨青教授想到了利用我国的中药资源来筛选IDO抑制剂。杨青教授回忆：“在中药资源上，我考虑到了两个方向：在临床上，有哪些中药复方是治疗神经疾病的，哪些是治疗癌症的”。人们最开始研究IDO是基于它与神经系统疾病之间的关系。IDO沿犬尿氨酸通路催化色氨酸分解后的代谢产物如黄尿酸（xanthurenic acid）、喹啉酸（quinolinic acid.QUIN）、邻甲基苯甲酸(anthranilic acid)、等均具有显著的神经活性，在神经系统中发挥重要的调节功能，影响大脑神经递质传递系统。研究表明犬尿氨酸通路紊乱导致诸多神经系统疾病（缺血性脑卒中、癫痫、阿尔兹海默和多发性硬化症（MS））的发生。而杨青教授注意到在日本和韩国等国家，中药复方“黄连解毒汤”被用于老年痴呆（AD）的治疗，并且有相关的研究结果刊登在学术杂志上。这些实验结果引起了杨青教授的兴趣。“我非常清楚地记得，当时我们找到了一位中医，让他给我们开了一付黄连解毒汤，又找到了一家药店去煎制。我们取了几微升煎煮好的中药方剂去做实验，当时学生看到结果后非常惊讶，发现它对IDO的抑制作用比我们的阳性对照组1-甲基色氨酸要高出许多倍。”通过这组实验，杨青教授提出了“黄连解毒汤对AD的治疗很可能是通过下调IDO活性实现的”这样的观点。在后续的实验中，杨青教授也证实了黄连解毒汤中的有效成分——小檗碱是具有高活性的IDO抑制剂。杨青教授将其研究成果发表在J. Alzheimer′s Dis上，而这一研究成果也获得了当时文章审稿人的高度评价。
2011年后，杨青教授课题组陆续发现了多个具有IDO抑制活性的化学基团，在此基础上，杨青教授团队合成了多个具有活性的分子，并验证了其抑制活性均达到了纳摩尔级。到2015年，其相关研究结果已发表多篇学术论文并申请到多项专利，并引起多家国内外企业的关注。
在日本留学期间对IDO的认识和在东大时期的感受，使回国后的杨青教授心里始终“放不下”IDO抑制剂。2006年，回到复旦大学的杨青教授决定在国内率先开展了IDO抑制剂的研究。然而，在实验开展初期，寻求资金成了杨青教授面临的一大难题。当时肿瘤免疫治疗还没有兴起，IDO抑制剂是一个相当“冷门”的领域，国内尚无科研团队从事IDO抑制剂研发。在申请资金时，“孤军奋战”的杨青教授屡屡碰壁。负责评审的专家大都给杨青教授的项目投了否定票。在历经辛苦后，杨青教授终于找到了日本老年病研究所的滝川修教授和加拿大的A. Grant Mauk教授作为合作者，开始开展后续的工作。
从2006年到2011年，在实验开展后的五年里，杨青教授带领课题组重组、纯化了IDO、成功地建立了IDO抑制剂筛选平台和活性评价体系。然而令杨青教授感到遗憾的是，从天然产物中筛选到的IDO抑制剂都是已经被报道过的化合物。“我们做了这么多的前期工作，却没有获得一个新的化合物”。这样的结果让杨青教授产生了放弃的念头。就在此时，杨青教授在分析IDO1的结构时，根据经验，判断出三氮唑很可能是一个能与IDO结合的活性基团。于是杨青教授设计并合成出十几个化合物进行验证，结果都证实了她的猜想。就在杨青教授准备投稿时，JMC发表了一篇文章，文章里用分子对接（molecular docking）的方法预测了三个可能的、具有IDO抑制活性的基团，其中一个就是三氮唑。而且文章的作者还用两个已知的、含有三氮唑结构的化合物验证了其抑制活性。这篇文章的发表使得杨青教授本可能是原创性的发现“大打折扣”。“当时这个打击真的挺大，开始的5年一直没有发现新的化合物，好不容易有了新的发现，却又被别人抢先报道。”回想起起步时的艰难，杨青教授回忆“刚开始的那段时间特别孤独：在国内做这样冷门的课题既没有资金来源、也没有合作者。”好在杨青教授选择了坚持下来，带领课题组跨过了摆在她面前的重重困难，最终在这一领域取得了一些列的成果。
不为名利，全心投入科研建设
尽管外界媒体竞相报道，但杨青教授始终保持她一贯“低调”的风格，委婉的拒绝了各家媒体的采访。“新药研发更需要埋头苦干的精神”，在杨青教授看来，新药研发是一个过程漫漫、且风险很高的过程，不知道在那一步，研究成果就会被“毙掉”。对于从事新药研发的科研人员来说，最终的目标是发现有价值的药物，并推进其进入市场，解决临床上的需求。在此之前，是不能够松气的。无论取得怎样的成绩或是遇到怎样的失败，都应该重头开始、冷静下来、耐心的分析各种出现的问题，所以知名度、曝光率是没有什么意义的。”一直以来，我的理念就是：无论外界对于IDO抑制剂是“冷落”也好，还是“热捧”也好，我都始终按照自己的进度来推进实验。即使现在IDO抑制剂受到了前所未有的关注，我依然按照自己的进度去培养学生，去做基础研究，在此基础上去推进新药研发的进展。”
回国12年，杨青教授经历了IDO抑制剂从“冷门”到“热捧”的过程，经历了太多从无到有的过程：从一开始实验室只有一名研究生，到现在有十几名学生，从一开始该领域在国内的多项空白到现在多项平台的成功搭建。当被问及这些年的感受时，杨青教授说“当你真正静下心来做IDO的研究时，其实你会发现许多有趣的事情,同时也会对IDO抑制剂有更深入的理解。”
采访&责编 | 李明 、孔令辉
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