姜世勃教授是国际知名的分子病毒学领域的专家，长期从事抗病毒药物和疫苗的开发。从2002年底爆发的SARS疫情到2016年爆发的寨卡（Zika）疫情，姜世勃教授已亲身参与了数次与急性传染病的“搏斗”。在近30年的猎药生涯中，姜世勃教授不断地为感染性疾病的防控事业贡献着自己的力量。
病毒入侵抑制剂（virus entry inhibitor）是一种作用在病毒入侵阶段的药物，与在细胞内抑制病毒复制的传统药物不同，病毒入侵抑制剂可在细胞外与病毒表面的特异性蛋白或病毒的受体结合，有效地抑制病毒进入并感染细胞。姜世勃教授是这一领域的开创者之一，已经在这一领域探索了近30年。而探索的开端，竟是源于一次实验中的意外发现。
90年代初， 在美国纽约血液中心LFK研究所工作的姜世勃教授正在进行抗艾滋病病毒（HIV）疫苗的研发。当时的实验设想是根据HIV表面蛋白gp160的序列设计并合成了30多个多肽，用这些多肽免疫动物并检测具有中和活性的抗多肽抗体。然而实验的结果并不尽如人意：这30多个多肽所诱导的抗体几乎均无HIV中和活性。但是，姜世勃在实验中意外地发现一段编号为637-666（又称SJ-2176）的多肽可与病毒的融合多肽结合，他认为这个多肽本身可能具有抗病毒活性。但实验室主任认为“这是不可能的！如果来自病毒的一个多肽能杀灭该病毒，那病毒不都自杀了吗？”。实验室主任因此要求姜世勃停止这项在他看来完全没有意义的研究。然而，姜世勃在一个长周末自己悄悄地做了HIV抑制实验，结果发现该多肽具有很好的抗HIV活性（高于当时常用的核苷类抗病毒药物 - AZT），并发现该多肽的作用机制是抑制病毒与细胞融合，从而阻止病毒进入宿主细胞。该结果于1992年申请了美国专利，1993年发表在Nature上。这次意外的发现为开辟“病毒入侵抑制剂”和“抗病毒多肽药物”两个新领域奠定了基础。1997年，美国Trimeris公司买断了SJ-2176的专利，并与罗氏制药公司合作（后者投资8.3亿美元）开发出世界上第一个由美国FDA批准的，基于病毒入侵抑制剂的多肽类抗HIV药物——恩夫韦肽（又名T20）。这一开创性的药物发现引起了业内广泛地关注，也拉开了在抗病毒药物研发领域中“病毒入侵抑制剂”研发的序幕。
2012年，由姜世勃教授领衔开发的国际上首个“抗HPV生物蛋白敷料”获得山西省药监局批准，在我国成功上市。随后，姜世勃教授继续带领团队开发的双抗生物蛋白润剂和用于抗低危型HPV杀微生物剂也于2017年8月获得批准，在国内上市。这些产品的问世标志着我国在杀微生物剂开发这个领域取得了重大突破和进展。
性传播是HIV的主要传播途径，抗HIV的杀微生物剂是一类含有抗病毒成分，可在发生性行为前局部使用的生物预防产品。理想的杀微生物剂应具有较大的分子量，局部使用后不会进入血液循环，对人体无毒副作用，具有广谱的抗病毒活性。上世纪九十年代早期，姜世勃的团队注意到经过化学修饰后的蛋白表面净值负电荷升高，可与病毒表面蛋白带有正电荷区域结合，从而阻止病毒进入宿主靶细胞内感染。因此，他们从市面上大量采购不同种类的食用蛋白，并在不同的实验条件下，分别使用不同的酸酐对他们进行化学修饰，然后筛选具有抗HIV活性的酸酐化蛋白。结果发现经3-羟基苯二甲酸酐修饰的β-乳球蛋白（3HP-β-LG）具有良好的抗HIV活性。因为β-乳球蛋白富聚于牛奶中，水溶性好，性质稳定，且价格低廉，具有广阔的开发前景。该项研究成果于1996年发表在Nature Medicine上，引起了很多药厂和投资者的兴趣。多家公司找到姜世勃，表示愿意买下专利并进行后续的开发。然而，不幸的是，1997年在欧洲突然爆发了疯牛病疫情，相关企业由于担忧欧美国家牛奶蛋白的安全性，停止了购买该项专利的谈判。1998年，姜世勃想在远离疯牛病疫情的中国寻找项目合作伙伴，继续将3HP-β-LG开发成可以局部使用的抗HIV杀微生物剂。但在当时的中国，专家们普遍认为HIV主要是通过输血和吸毒传播，而不是性传播，因此所联系到的几家药厂对开发局部给药的杀微生物剂均无兴趣。姜世勃的这个项目又一次被搁置到一旁。2011年，回国后的姜世勃教授注意到，HIV在我国的传播方式已经发生了巨大的变化，新发生的HIV感染者主要是通过性传播，而人乳头瘤病毒（HPV）与HIV的共感染率明显升高。因此，他认为在我国推广可预防HIV和HPV的杀微生物剂的研发工作已经克不容缓。于是姜世勃教授开始组建杀微生物剂联盟，申请并获得了开展杀微生物剂研究的“十二五”重大传染病专项。
与此同时，该专项团队中负责杀微生物剂剂型研究的山西锦波生物医药公司希望与姜世勃教授合作，优先开发出能有效治疗HPV感染，预防宫颈癌发生的生物制剂。近年来，宫颈癌在我国的患病人数逐年上升。据统计，我国每年有15万的新增病例。宫颈癌多由高危型HPV在宫颈部位的反复感染所导致。因此，治疗HPV感染并降低宫颈局部HPV的载量可有效预防宫颈癌的发生。借此机会，姜世勃教授的团队建立了HPV假病毒感染系统，筛选了多个酸酐修饰蛋白样品， 发现经过酸酐修饰的牛β-乳球蛋白也具有良好的抗HPV活性，特别是对高危型的HPV16、HPV18具有非常好的抑制作用。临床数据显示，使用含有该修饰蛋白辅料后，HPV感染者的转阴率达到60%以上，宫颈粘膜中HPV的病毒载量下降88%”。“抗HPV生物蛋白敷料“在2012年获山西省药监局批准上市，现已在全国500多家医院使用。该产品在2017年获批增加适应症，用于降低低危型HPV感染所致尖锐湿疣的术后复发率。随后，该团队将酸酐化蛋白作为活性成分添加到润滑剂中，成功开发出“抗HIV和HPV生物蛋白润滑剂”，该产品于2017年获得医疗器械证书并在国内上市，成为国际上首个既可预防HIV又可预防HPV性传播的辅助措施型杀微生物剂。
每次重大疫情的爆发，都是对国家的疾控工作所提出的一次巨大考验。“身经百战”的姜世勃教授更加理解“防患于未然”的重要性。只有在疫情爆发前做好充足的应对措施和药物储备，才能将疫情所带来的损失降到最低。但目前我国抗病毒药物及疫苗的开发仍旧面临诸多难题。
2018年初，世界卫生组织（WHO）的专家公布了8种可能造成公众健康危机，并且缺乏有效的治疗药物或者疫苗的病毒和疾病，WHO呼吁各国应加快对其进行深入的研究并进行相关药物的开发。在这八种病毒和疾病中除了包含了埃博拉病毒（EBOV）、寨卡病毒（ZIKV）等在内的七种已存在的病毒和疾病外，还包含了一种“X疾病”(disease X)，即那些在未来很可能大范围爆发并对人类社会造成重大影响的新型传染病。我国在十九大也提出了“健康中国2030”的建设目标，把健康中国上升为国家战略。对重大传染性疾病的防治工作对只能分秒必争地向深处、远处推进。姜世勃教授认为想要进一步推动事业的发展，应具有创新意识，积极地推进理论和方法的创新， 比如深入探索疾病的发病机制，找到新的药物作用靶点。在药物创新的过程中，不要盲目的追求热点，应该不断地理论创新和经验积累，并发挥出自己的优势。2002年底，广东爆发了SARS疫情，造成了很大的社会影响。身在美国的姜世勃教授立即展开了抗SARS-CoV多肽的研发，并成功地设计和合成了对SARS-CoV具有良好抑制作用的多肽。有了这次经验，在2012年中东地区爆发中东呼吸综合征（MERS）之后，姜世勃教授按照研发抗HIV和SARS-CoV多肽的实验思路，第一时间研发出能抑制MERS-CoV入侵的多肽类病毒入侵抑制剂。
然而，相比于目前火热的抗肿瘤药的研发，针对于重大传染性疾病的药物研发并没有引起制药企业的热情。很多药企认为这类药物研发难度较大，而且其疫情本身的不确定性使得该类药物的开发很难获利，因此大大增加了高校科研成果向企业转化的难度。在这种情况下，抗病毒药物的研发更多的是依靠国家相关政策的支持和资金投入。在我国，抗病毒药物的研发之路依旧任重而道远。
在研发抗病毒药物这条漫长的道路上，以姜世勃教授为代表的科研人默默地担当探路人的角色。用自己的付出来捍卫人类的健康。姜世勃教授告诉我们，他接下来还有两个目标要去完成：一是继续深入研究高效安全的杀微生物剂来预防HIV的性传播，二是开发广谱的抗病毒药物，如抗冠状病毒（SRAS-CoV、 MERS-CoV 、HCoV-OC43等）和黄热病毒（登革热病毒、寨卡病毒等）的药物，以应对未来由这些病毒导致的新发突发传染病及由新型冠状病毒或黄热病毒所引起的“X疾病”。
采访 | 李明、孔令辉 ；责编 | 李明 、徐丽丽
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