三月初的张江还没有走出冬日的严寒，采访当日，上海的天空中还在飘着雨。午后的办公室里，余科似乎早已做好接受采访的准备。和往日学生们眼里严肃、话不多的余老师不同，当在采访过程中被问到自己得意的领域时，余科打开了自己的话匣子，回忆起了在美国做研发时期的点点滴滴；谈到回国后自己的科研成果得以成功转化的经历时，余科又向我们分享了转化过程中所经历的艰辛和挑战。作为国内高校药物研发的领军人物，余科始终关心高校产学研的发展；对于国内医药行业大环境的变化，余科也有着自己的观察和思考；而对于自己接下来的研发之路，经过回国后的几年积淀，余科也更加充满信心。
mTOR抑制剂的研发经历
“mTOR的发现过程本身就是化学生物学的一个典范，对mTOR的研究始于雷帕霉素的发现。”1972年，Sehgal博士从复活节岛土壤样品中的细菌Streptomyces hygroscopicus代谢物里分离出了一种具有良好抗炎作用的物质，并将其命名为rapamycin(雷帕霉素)。1994年，Schreiber团队在哺乳动物中发现了与雷帕霉素作用的靶蛋白，并将其命名为mammalian target of rapamycin(mTOR)。作为世界上最早参与研究mTOR通路机制与小分子抑制剂的科学家之一，余科向我们介绍:“我从1993年开始研究这个领域。在雷帕霉素发现后，首先是在酵母里面发现了它的作用靶点，这个结合靶蛋白就是TOR，接着在哺乳动物中发现了mTOR。在后来的研究中发现mTOR的作用非常的广泛。”由于mTOR对细胞的生长，生理和多种病理机制都有非常重要的影响，与mTOR有关的药物开发也成为了当时研发团队的热门项目。雷帕霉素类药物最开始在临床上作为器官移植免疫抑制剂获批上市，在随后的研究中，雷帕霉素对肿瘤的抑制作用引起了科学家们的广泛关注。2007年，Wyeth公司的雷帕霉素脂衍生物Torisel获得了FDA的批文，在临床上用于肾癌的治疗。这是世界上第一个得到批准作为抗肿瘤类药物的雷帕霉素衍生物。为表彰余科在该项科研成果中的所作出的突出贡献，2008年，她被授予了美国化学学会工业创新最高级奖 “Heroes of Chemistry”。
“我们做的第一代mTOR抑制剂是雷帕霉素的衍生物，后来在弄清楚了mTOR具有蛋白磷酸激酶活性后，我们意识到既然它具有激酶活性，就会有ATP结合的位点，这样的话，我们就可以用小分子去进行干涉”。早在2000年，余科团队就已经开始研发第二代mTOR抑制剂。“一开始我们连它是不是酶都不清楚！”mTOR的酶活性研究难度非常大，余科团队开发出新的分子生物学方法，对mTOR酶活性进行深入研究后，研发出了第二代mTOR抑制剂。2010年余科团队在Cancer Research 上发表文章，阐述了mTOR小分子抑制剂的抗肿瘤活性和机理。经过10年的努力，第二代mTOR抑制剂WYE-125132于2010年成功地进入了Ⅰ期临床。
目前，国内高校成果转化的机制尚不成熟。药物研发本身周期长，耗资巨大，研发者需要有扎实的科研功底和对药物前景的合理预判才可能把药物最终推向临床。从2011年引进回复旦药学院至今，余科已有一项科研成果成功转化，一项科研成果正在与企业洽谈转化中。在国内高校中，这可以说是比较“辉煌的”成绩了。mTOR第二代抑制剂SCC-31是余科回国后的第一个转化项目，也是该机理药物中，国内第一个获得审批进入临床研究的药物。回想起转化的过程，余科直言，当时国内的医药发展环境远不如现在，想筹得足够的资金很困难，资金短缺就成了当时的最大问题。“哪里有足够的资金去做，完成申报临床所需的临床前研究需要1000万。但是我还是说服了团队，判断目前项目做到这个阶段，要往后推，没钱我们自己筹钱也要做下去，这样才有希望。”幸运的是，在关键的时刻，项目得到了单位的支持，帮助团队筹集了一部分资金，启动了关键的临床前研究。2015年3月份起，先后有数家药企都对这个项目有兴趣，表示愿意接手这个项目的后续开发。最后，余科团队与山东罗欣制药在2015年上半年谈成合作，11月份签署合同。与此同时，该项目的临床前研究也顺利完成，于2015年底申报Ⅰ期临床。
2016年完成的ADC项目对余科来说是一个不小的挑战。挑战来自于靶点的选择和抗体的研发。与当下热门的抗肿瘤药物靶点PD-1、EGFR不同，组织因子（TF）是一个相对冷门的靶点。余科介绍这个靶点的选择源于她在美国时的临床观察和基因组学的数据分析。2012年余科课题组首先针对该靶点成功地开发出了一个抗体，随后又将其做成抗体-药物偶联物。“因为当时这个靶点很冷门，大家都不知道值不值得去做。我做了几年后，发现也没有大的公司去做这方面的药物，也有点产生疑虑”。但是在2016年年底，丹麦的Genmab公司“突然”公布其研发产品Tisotumab vedotinⅠ/Ⅱ期“令人鼓舞”的临床数据，该药物也是以TF为靶点的ADC药物。这个突如其来的好消息一下子打消了余科的疑虑，于是余科开始着手推动项目的转化。“我之前都是在做小分子，这是第一次做抗体药物，就挑了一个自己感兴趣的，结果还不错。”目前该项目正与企业洽谈转化中。
国内的研发环境变化
“我觉得国内这几年变化真的很大，企业的创新能力和创新需求都在迅速提高。”刚回国时，余科曾经找过一些专利律师，因为之前国内申请原创抗体的案例非常少，很多律师不了解该如何申请原创抗体的专利。在向企业推广自己参与的项目时，余科也时明显感受到了国内外的差距。“现在就有很大的改变了，现在企业的起点很高，他们的团队建设，尤其是决策层都是能力很强的人才，很多企业对于药物研发的风险评估，药物的前景预期都由专业的团队来完成。”
作为从国际顶尖制药企业回国的科学家，余科对于高校的科研成果向企业的推广有着自己独特的观点：“我本来就是从公司回来的，比较关注高校‘产学研’的进展。我们要做药物，光靠在高校发几篇文章肯定是不行的。”与一般高校去迎合企业的需求，去做企业需要的产品，再去卖给企业这样的传统思维模式不同，余科认为她所倡导的模式是恰恰相反的。高校要做到引领企业，要把新的思路，新的技术和新的靶点带给企业。“我在美国时观察到，其实很多最先进的产品、思路、靶标都是一些科研做的非常好的高校院所提供的。现在国内企业的创新需求很高，只要你有好的项目，一定能找到好的合作企业。但是高校方面还是要积极地做出体制机制的调整和完善，能让高校的科研成果高效率地与企业对接。”
回归高校的科研建设
回到复旦大学，余科开始组建的课题组。当和我们谈到她自己的科研方向时，余科介绍她自己不大关注别人做的很多的东西，而是比较关注别人没有做过的。通过基因组学、数据库分析，去做一些比较重要的疾病的药物研发。例如如三阴性乳腺癌，胰腺癌等。这些疾病死亡率很高，化疗成功率也很低，而都没有靶向药物。目前余科课题组的科研重点就是癌症治疗新靶点的发现和靶向药物的开发。
除了带领课题组进行学术研究，帮助课题组的成员制定科研方向外，余科对于人才的培养有自己的理解。“一个优秀的药物研发者，他的基础研究应该做得相当好，这是毫无疑问的。”余科强调，基础研究做的好不是只看文章发表的情况，而是应该关注整个领域的发展，把基础理论研究中能与临床上需求相结合的部分创新出来。作为应用学科，药学就是要把这一部分做到专业化、专门化。药学院作为新药研发的平台是可以带动临床治疗水平的发展的。“我认为药学就是治疗学的重要组成部分，它就是为了有更好的治疗效果。它不是一个孤立的，而是一个多学科交叉的重要学科。”除了过硬的科研素质，余科在培养学生的过程中，也非常注重学生综合能力的培养。余科说，在她的课题组，博士生通常会被安排阶段性的去领导一些项目。尽管现在博士硕士的科研方向大多是由导师定好的，但是，余科认为学生还是必须对自己的科研项目有独立的思考，具有可以独立立项的能力。“复旦大学药学院的目标是要培养复合型人才，将来在企业是可以独立领导项目的，那就要求学生必须要清楚自己课题的立项依据，必须要知道你在哪个阶段应该做什么。尽管我们有些具体的研究内容需要拿到CRO去做，但是学生还是要参与进来，清楚这个阶段为什么要做这个事情，学习知道怎样去写报告，怎样去分析处理数据。同时，学生们还要学会表达，要知道怎么去说服别人。这些能力都是我们在学校时要培养学生的”。
到了采访尾声时，我们追问了她下一阶段的目标。“我希望可以在退休前再推1-2个项目，在这期间可以再培养几个学生。目前在创新性企业里面起到核心作用的大部分还是海归，我们自己培养的学生还达不到行业发展的速度和要求，高校的药学院面临着培养产品和培养创造产品的人的双重责任，我们任重而道远。”余科说。
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