2014年初，作为第二批上海“千人计划”（创新长期）的获得者，王永辉博士以特聘教授的身份被复旦大学引进。在此之前，他已经在GSK美国费城以及上海研发中心工作了12年多。在积累了丰富的新药研发经验后，王永辉博士选择在复旦大学药学院任职，开始他新的“猎药人”新生涯。
SCiDDD：请问王老师，您当时是出于怎样的想法，离开GSK这样的国际顶尖药企，来到国内高校任职？
王永辉： 首先，我93年出国留学前就是在高校工作，比较了解学生，也很喜欢高校的教学与科研氛围，所以一直以来，我有着这样的一个愿望，就是再回到高校去任职。其次，我在美国读博士和做博士后期间的专业是有机化学，后来又去公司做了小分子新药研发，积累了药物化学专业方面的知识和研发经验，另外，通过负责新药研发项目，也对新药的整个研发过程与管理有了比较深入的了解。这样去教授和指导学生，就会比较有优势。我是一直希望能把从制药公司学来的药物研发经验传授给学生，让他们将来能够成为从事药物研发的实用人才。复旦大学药学院可以为我提供这样实现人生理想的平台，所以我当时从公司辞职，来到复旦任教。
SCiDDD：能不能简单介绍一下您所经历的几个科研环境，它们之间的差别在哪里？另外，横向比较，国内的高校有哪些优势，又有哪些不足？
王永辉： 我曾经到国外的高校求学，后到跨国企业就职，最后再到国内的高校任教，经历了三个不同的科研环境。在国外读博士和做博士后期间，学习生活比较简单，由于学生和教授是一对一的负责关系，只要心无旁骛，潜心做科研，做出好结果，多发表论文，导师满意，自己就会感觉很满足。在企业做科研是完全不同的环境和要求，企业强调team work (团队合作)，有明确的分工，同时也要相互沟通与协调，除了要自己做好研究外，最重要的是要配合团队，把整个项目做好。回到高校当老师后，操心的事就比较多了，要不断申请科研经费，时时考虑学生的研究课题，论文发表，以及他们的毕业和就业问题，但是最重要的还是在想怎样才能把学生培养成一个在社会上有用的人。在高校做科研与在企业做科研若要相互比较的话，高校的优势首先在于项目的选题上，高校有很大的空间和自由度，可以自己选择感兴趣的研究领域和方向，可以选择一个领域的研究热点或疑难科学问题，可以不计时间成本地将一个项目做深做透，而在企业就不可以这样，企业的研发是要以公司的定位和目标作为基础和指导方向的。但是与企业相比，高校做研发的人力，物力和研发经费又与企业存在明显的差距。新药研发的特点就是耗时长、投资大，风险高，当然回报也大。企业相对来说资源更为充足，做起来自然会顺畅一些。鉴于这些特点，我觉得高校和企业之间的研发可以相互弥补，在高校可以选择做一些探索性、创新性更强的项目，研究成果可以转让给公司，以降低公司自主从头研发的风险。与国外高校比较的话，国内高校在成果转化方面还存在着一定的差距。主要原因是目前我们国内的高校还缺乏统一的，成规的成果转让流程与氛围。值得高兴的是我们的政府近年来出台了一系列相关政策，鼓励高校成果转化，希望在不远的将来，这些政策能够在高校具体化，让教授们的科研成果向企业转化成为一个常态。
到复旦药学院以后，王永辉教授开始建立自己的课题组，逐步开展围绕自身免疫性疾病和癌症免疫治疗新靶点小分子药物的研究与开发工作。2018年初，王永辉教授课题组在药物化学主流期刊（ACS Med. Chem. Lett., J. Med. Chem., Eur. J. Med. Chem.）连续发表了3篇关于RORγt靶点药物研发方面的文章。其中，发表在ACS Med. Chem. Lett. 上的文章首次报道了两类RORγt反向激动剂的发现，这对于以RORγt为靶点的小分子药物设计与优化来说，具有重要指导意义。
SCiDDD：我们注意到就在前不久您的团队在药物化学期刊ACS Med. Chem. Lett.上发表了一篇RORγt受体两类反向激动剂的文章。您可否向我们介绍一下这项研究成果呢?
王永辉: 我们课题组这些年来主要在从事以核受体RORγt为靶点的小分子药物研究与开发方面的工作。RORγt作为Th17细胞特异性转录因子可诱导Th17细胞的分化以及炎性因子IL-17等的产生，在炎症、自身免疫性疾病和癌症等疾病中发挥着重要作用。发表在ACS Med. Chem. Lett. (2018, 9, 120-124)上的文章是复旦大学与GSK合作的一个研究项目的部分成果，我们首次发现了RORγt激动剂与“长”、“短”两类不同RORγt反向激动剂以及他们与受体的结合模式和功能变换规律。目前，我们与中科院上海药物所的融合基金项目正在对RORγt功能渐变调节剂与受体的结合模式及作用机制做进一步深入系统的研究。利用计算机辅助药物设计手段，我们可以成功地把前期发现的RORγt抑制剂通过微小结构修饰转换成新型RORγt激动剂。目前，围绕RORγt这个靶点，我们同时在做它的抑制剂和激动剂，抑制剂用于治疗自身免疫性疾病，激动剂用于癌症免疫治疗。我们在RORγt靶点药物方面的研究能够一石二鸟，具有一定创新性和前瞻性。
SCiDDD：现在国内外针对RORγt这个靶点的小分子药物研发的进展如何？您在这个项目的研发过程中遇到的最主要的困难是什么？
王永辉： 目前国际上针对RORγt靶点的小分子药物研发相对来说比较火热，很多国外制药公司都在做RORγt抑制剂用于自身免疫性疾病的治疗，最快的是Vitae制药公司的一个化合物，已进入银屑病临床2期试验。针对激动剂的研发相对比较晚些，是近几年的事，主要是由于癌症免疫治疗的兴起而成为热点的。以前研发RORγt抑制剂的一些公司华丽转身开始研究激动剂，其中进展最快的是Lycera公司，他们已把一个化合物在2017年推向临床试验阶段。目前，国内RORγt靶点药物的研发基本上还处于起步阶段。到今年为止，我从事RORγt这个靶点的药物研发也将近十年了，之前在公司只是开发抑制剂，来到复旦之后我们在做抑制剂的同时也开始了激动剂的研究。目前在复旦我们针对这个靶点的药物研发已经申请了多项中国专利和PCT国际专利，也发表了一些研究论文，并获得了多个RORγt先导化合物/候选药物。应该说我们针对这个靶点的研究在国际上是先进的，在国内是领先的。至于项目研发过程中所遇到的困难，并不单单是体现在我们的这个项目中，而是在整个高校做药物研发都会面临的问题，首先就是经费和人员欠缺的问题，其次，与公司相比我们也缺乏一个系统的药物筛选和成药性评价平台。还有，如果把这些研发工作安排学生去做的话，有两个问题，一是时间拖得会比较长，二是要考虑学生发表论文和毕业问题。如何克服这些困难，扬长补短，对高校做新药研发的确是一个挑战。
SCiDDD：能否详细介绍下您目前进展最快的项目？它的转化前景如何？
针对RORγt靶点，我们已经确定了RORγt抑制剂候选药物YW-089用于自身免疫性疾病如银屑病的治疗。目前，我们正在对YW-089做系统的临床前研究，这一工作也得到了2017年度上海市科委生物医药科技支撑计划项目的资助。同时，我们也在积极寻找感兴趣的药企，推动项目的快速转化。在激动剂的研发方面，我们已获得了多个新型RORγt激动剂先导化合物系列，代表性化合物已经在小鼠B16F10黑色素瘤模型上显示出初步药效。我们现在一方面与肿瘤免疫药理学教授课题组全面合作，对RORγt激动剂用于癌症免疫治疗进行系统研究，另一方面，我们也在积极寻找合作药企，将项目快速转化。
目前，我国的生物医药行业正处于黄金时期，各大医药企业正处于突飞猛进的发展之中，科研环境与就业环境也发生了翻天覆地的变化。这对于从事药物研发的人来说无疑增加了机会和挑战。
SCiDDD：您怎么看待GSK等跨国药企关闭了上海的研发中心？您是否在离开GSK前就预见到会有这个巨大的变动？
王永辉 GSK等跨国药企关闭了上海的研发中心，我感到很遗憾，但也认为这种现象很正常。每一个企业的发展都有多个大的起伏走势和阶段性的发展规律，就像在九十年代后期，美国处于药物研发的黄金时期，2005年以后制药企业又都一窝蜂的来中国发展一样。当然，这些现象也与国内外的创新环境、经济环境有关。现在是中国药物研发的黄金时期，很多人都选择回国工作或创业。但是不得不说，这些跨国公司为国内的制药行业培养了一大批人才，这些人才在离开国外制药企业后，会将自己的经验和技术带到国内的公司来，这些都会促进国内医药行业的发展。顺便说一句，我可没有那么大本事预见公司要关闭上海的研发中心，我当时离职只是我自己对自己的人生追求和职业生涯上的选择而已。
SCiDDD：您在培养学生的过程中有怎样的观察和思考？
王永辉： 其实一方面我觉得学生面临的外界压力比较大，尤其是在上海，将来的生活压力会非常大。另一方面我觉得许多学生对自己将来的职业生涯比较迷茫，在自己的专业上静心钻研和努力的程度上还不够。个别学生比较浮躁，做科研时总是想着怎样做才能发表文章，怎样做才有利于毕业，我觉得这些都是不对的。做科研还是要静下心来，刻苦钻研，不能急于求成。我经常会与学生交谈，告诉他们怎么缓解压力，不要在自己还没有能力的时候去考虑能力范围以外的事情，比如说买房买车。我经常给他们讲一个事情，就是早晨上班的启示。如果你是早上八点多去上班，你无论是坐公交，还是坐地铁，都会感到拥挤，自己驾车，也会被堵在路上，这是因为大多数人和你一样，都会在八点多出门。但是你要是克服困难提早一个小时出门，那就会好很多，因为这个时候跟你“竞争”的人就少了。所以我告诉他们，你在求学时，就是要比别人更努力，出更多成果，要走在别人的前面，这样你毕业和就业就会更顺利些，很多问题也会迎刃而解。作为一个老师或导师，需要拿出时间和学生沟通交流，不仅指导他们的科研工作，还要关心指导他们的人生与职业发展。
SCiDDD：您从事药物研发这些年已经积累了丰富的研发经验和研发成果，如果有合适的机会，您会考虑创业吗？
王永辉 ： 这个问题我也想过。现在国内的创新创业环境有很大改善，目前也正是中国新药研发的黄金时期。我的朋友和以前的同事中有很多人都选择了去创业。其实我心里也有点蠢蠢欲动，但回到从企业进入高校的初衷，我更多的还是想培养学生，把自己的新药研发知识和经验传授给学生，同时带领学生做新药研发项目，实现成果转化，这也可以说是我个人的一点情怀和人生的一个追求。（版权所有©，如需转载，请联系我们）
